特发性嗜酸性粒细胞增多综合征

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征

概述：正常人嗜酸性粒细胞为白细胞数的0～7%，直接计数为(0.05～0.45)×109/L，超过正常后称为嗜酸性粒细胞增多症。嗜酸性粒细胞在体内有防御功能，但其增多也可对自身组织造成损伤。特发性高嗜酸性粒细胞综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生，并伴有多种器官损害疾病。目前认为IHES属骨髓增生性疾患。但不少疾病可继发嗜酸性粒细胞增多，它是一种反应性嗜酸性粒细胞增多，其中比较常见的是侵袭组织的寄生虫感染和过敏性疾病。IHES及继发嗜酸性粒细胞增多症均可引起肾损害，这里主要介绍IHES。

流行病学

流行病学：多发生在中年以上的男性，儿童和青少年罕见。小儿IHES罕见，年龄一般为5～13岁，女性多见。

病因

病因：引起本症的常见原因有：
    1.寄生虫病  如蛔虫、钩虫和血吸虫等感染。
    2.过敏性疾病  如支气管哮喘和荨麻疹等。
    3.皮肤疾病  如银屑病、湿疹和剥脱性皮炎等。
    4.血液病及肿瘤  如淋巴瘤、嗜酸性粒细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、转移癌等。
    5.系统性红斑性狼疮等自身免疫病。
    6.某些肺源性嗜酸性粒细胞增多症。
    7.某些药物  如青霉素、链霉素，磺胺类。
    8.其他  如嗜酸细胞性胃肠炎和心内膜炎及淋巴肉芽肿等。此外还有原因不明的嗜酸性粒细胞高于1500/µl并持续半年以上，同时伴有多脏器浸润的表现，预后差，常因心脏病变死亡。可能引起本病的疾病及见疾病分类(表1)。

发病机制

发病机制：IHES患者的嗜酸粒细胞胞质内颗粒较少，并含有正常细胞内见不到的体积较大的类晶体结构，胞质细小颗粒的比例较大。HES患者的嗜酸粒细胞主要为低密度细胞(约占61%)，同正常嗜酸粒细胞比较，它们白三烯C4的产生增加，抗体依赖的寄生虫毒性增强，而且发现外周血低密度嗜酸粒细胞的比例与嗜酸粒细胞增多的程度直接相关。同时发现在HES患者低密度和正常密度嗜酸粒细胞白三烯C4的产生均增加；也证明在HES患者血中IL-5含量增加，这可能是HES发病的原因之一。另外，在HES患者外周血单个核细胞中可检测出IL-2R mRNA的表达。HES的嗜酸粒细胞既有形态功能均正常的，亦有异常的。形态特点：核分叶过多。颗粒体积较正常细胞的特异性颗粒数量减少，胞质可见空泡。HES的嗜酸粒细胞有细胞毒作用，可杀伤抗体和补体结合的寄生虫、有核细胞。研究发现，尽管HES嗜酸粒细胞中ECF，和MBP含量较正常嗜酸粒细胞少，但ECP释放量可增加83%，EPO释放可增加15%，这可能与脱颗粒的刺激因素不同有关。脱颗粒的增加可能是由于某些细胞因子，尤其是IL-5所诱发。也发现在HES患者，中性粒细胞的释放功能不受影响。嗜酸粒细胞胞质颗粒内的毒性产物导致组织损伤，如心内膜纤维化、神经系统功能障碍等。

临床表现

临床表现：临床表现多样，可有发热、咳嗽、胸痛、心悸、气短、神经精神症状、瘙痒、皮疹、肝脾和淋巴结肿大、四肢末端水肿等。最严重的是心内膜下血栓形成和纤维化，腱索纤维化，导致房室瓣反流，最终发生进行性的充血性心力衰竭。超声心动图探查可用于诊断和监测。来自心脏的栓塞、弥漫性脑病、周围神经病，特别是多发性单神经炎是神经系统受累的主要表现。皮肤、呼吸系统和消化系统亦常受累，主要脏器累及者预后差。表现为血管性水肿者，心脏常不被累及，预后较好。
    1.全身症状  经常出现的全身症状包括疲乏、无力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。
    2.肾外症状  肾外器官受累症状。
    (1)心肺受累症状：呼吸困难、充血性心力衰竭；咳嗽、胸痛、呼吸困难等。X线检查可见胸腔积液，约2/3病例有弥漫性间质浸润。
    (2)80%患者肝脾肿大，15%出现肝功能异常。
    (3)1/3患者有神经症状，包括中枢性与外周性，如意识模糊、幻觉、精神失常、共济失调、构音不清等。进一步发展为轻度偏瘫或周围神经炎。
    (4)25%～50%的患者有皮肤病变，常见为斑丘疹和荨麻疹。
    3.肾脏受损害症状  可出现肾病综合征表现，尽管发生率很低，但可能危及生命。Choi等报告1例18岁男性患者，符合IHES诊断标准，无其他免疫性疾病证据，出现肾病综合征和血尿。若明显增高的嗜酸性粒细胞没有造成器官的功能损害，患者可无症状。

并发症

并发症：常见的并发症是心脏病变，心肌内膜下血栓形成和纤维化、腱索纤维化导致房室瓣反流，最终发生进行性充血性心力衰竭，超声心动图可用于诊断和监测。神经系统受累于来自心脏的栓子、弥漫性脑病和周围性神经炎(多发性单神经炎)等。

实验室检查

实验室检查：
    1.血象  外周血嗜酸性粒细胞增高，嗜酸性粒细胞的形态异常，白细胞分类中嗜酸性粒细胞＞8%，嗜酸性粒细胞绝对值＞0.4×109/L。外周血涂片中可见到不成熟的髓系细胞。可有轻度贫血、血小板数目异常。
    2.骨髓象  骨髓增生活跃，粒系增生活跃，粒系早幼粒、中幼粒、晚幼粒、杆状核、分叶核阶段均可发现嗜酸性粒细胞。
    3.寄生虫病  粪便虫卵检查及寄生虫皮肤过敏试验阳性。
    4.痰液检查  肺部表现为主者：可做痰检嗜酸性粒细胞检查。
    5.尿检  肾脏受损害者可出现肾病综合征表现，尿检可见蛋白尿和血尿。

其他辅助检查

其他辅助检查：
    1.心电图  可有ST-T改变、传导阻滞等。超声心动图示左心室游离壁及室间隔增厚。
    2.X线检查  可有肺部浸润阴影，主要为肺间质浸润，少数患者可发生肺梗死。
    3.脑电图  可有异常。
    4.组织活检  可发现多发性肾栓塞，肾间质嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润，肾小球系膜增生，基底膜增厚。肝组织活检示嗜酸粒细胞浸润。小肠活检可发现固有层嗜酸粒细胞浸润。皮肤、肌肉活检显示血管周围和间质嗜酸粒细胞浸润。

诊断

诊断：1975年，Chusid等提出的IHES诊断标准目前仍为临床常用：
    1.外周血嗜酸性粒细胞明显增加(＞1.5×109/L)，并持续6个月以上。
    2.出现多系统脏器损害，无其他原因可以解释。
    3.不能找到可诱发嗜酸性粒细胞增多的常见病因。
    符合上述3项条件者，即可诊断为IHES。确诊为IHES的病人，出现肾损害的临床表现和病理改变，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可诊断IHES并发肾损害。
    本病的参考诊断标准如下：外用血液中嗜酸性粒细胞的百分率超过正常值(7%)或绝对值超过正常数值(0.45×109/L)即可诊断为嗜酸性粒细胞增多症。根据嗜酸性粒细胞增多的程度，临床上可分为轻、中、重三级。
    (1)轻度：嗜酸性粒细胞绝对数小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白细胞分类中占15%以下。
    (2)中度：嗜酸粒细胞绝对数为(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分类中占15%～49%。
    (3)重度：嗜酸粒细胞绝对数大于5×109/L(5000mm3)，分类中占50%～90%。

鉴别诊断

鉴别诊断：本病应与各种反应性嗜酸细胞增多症、嗜酸性粒细胞白血病相鉴别。
    1.慢性粒细胞白血病  该病起病隐袭，病程较长，以脾肿大为特征，外周血除嗜酸性粒细胞增多外，尚可见增多的嗜碱性粒细胞。骨髓中以中性中幼粒与晚幼粒细胞增高为主。
    2.嗜酸性粒细胞白血病  可见外周血白细胞显著增高，并有幼稚嗜酸性粒细胞出现，骨髓增生极度活跃，分类以幼稚嗜酸性粒细胞占大部分。临床表现类似急性白血病过程。

治疗

治疗：原发性高嗜酸性粒细胞综合征的治疗不应周旋于嗜酸性粒细胞的杀伤，应以治疗原发病为主，可用肾上腺皮质激素治疗，以减少嗜酸性粒细胞的浸润。必要时加用羟基脲、长春新碱或苯丁酸氮芥。对难治性或不能耐受上述治疗者干扰素α可能有效。
    1.寻找病因进行治疗。
    2.对特发性高嗜酸性粒细胞增多综合征患者，可选用泼尼松1mg/(kg·d)，1次/d，可试用3个月，如2～3周内无效，可考虑予以羟基脲0.5g，2次/d，使白细胞维持在(5～10)×109/L，逐步过渡到羟基脲0.5g，每周3～4次，最后减至0.5g，每周2次。如对上述两药无效时可考虑试用干扰素α 300万U，每天或隔天1次，皮下注射。

预后

预后：各种不同原因引起的嗜酸性粒细胞增多症，其预后相差悬殊，有必要鉴别出预后不良的伴有嗜酸粒细胞增多的疾病。IHES患者未经治疗，50%于1年内死亡，平均存活为9个月。20世纪80年代以来，使用激素、细胞毒类药物等，5年生存率为20%～80%。

预防

预防：主要措施是针对诱发病因加强预防和治疗，以防止本病发生和进展。

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